2003年10月，出演Dana的歌曲《What is Love》MV男主角。
2004年10月16日，首次出演KBS周末剧《说不出的爱》。
2005年，出演KBS月火剧《18岁，29岁》；同年11月6日，崔始源以演唱组合Super Junior正式出道，在韩国SBS《人气歌谣》中以《Twins (Knock Out)》初次登台。
2006年初涉影坛，参演中韩合制电影《墨攻》。
2007年7月，Super Junior主演的《花美男连锁恐怖事件》在韩国首映，崔始源在影片中饰演学生会主席。
2008年4月8日， 崔始源加入Super Junior的子组合Super Junior-M在中国出道，发行首张国语正规专辑《迷》。
2010年3月，崔始源主演SBS月火剧《Oh My Lady》，剧中饰演“成敏宇”；12月，主演SBS月火剧《雅典娜：战争女神》。
2011年9月，崔始源主演KBS月火剧《波塞冬》；12月，与李东海、陈意涵、白歆惠主演台湾偶像剧《华丽的挑战》，崔始源在剧中饰演“敦贺连”。
2012年6月，崔始源出演电影《雅典娜：无间谍局》；11月，主演SBS月火剧《电视剧之王》。
2014年，赴中国广西北海市拍摄由导演李少红监制的中国青春偶像剧《亿万继承人》，将于2015年上映；10月27日，Super Junior专辑《This Is Love》发行，收录崔始源和作曲家组合Iconic Sounds一起创作的《Don't Leave Me》。
2015年2月19日，崔始源出演电影《天将雄师》在中国上映，崔始源在剧中饰演西域将军“殷破”；2月22日，与江语晨、袁弘、王珞丹主演中国电视剧《转身说爱你》在央视八套播出；4月19日，出演综艺节目《我们相爱吧》；4月23日，出席第五届北京国际电影节闭幕式；4月29日，崔始源与张学友为电影《赤道》演唱主题曲《赤色壮举》；4月30日，出演电影《赤道》在中国上映，在剧中饰演南韩核武专家；8月7日，出演电影《破风》在中国上映。9月16日，崔始源与黄静茵、朴叙俊、高俊熙等人合作主演韩国电视剧《她很漂亮》，在剧中饰演一位在电影、摄影、时尚等拥有多方面才能的杂志社主编，是个从不袒露自己真实的内心，什么心思都无法知道的神秘人物；这是崔始源除自2013年出演SBS《电视剧帝王》之外，时隔2年零8个月之后再度回归韩国电视剧荧屏。
